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发布时间:2019-12-12

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质按其理化性质分为有机杂质、无机杂质(元素杂质、无机盐)和残留溶剂。按其毒性分为一般杂质和基因毒杂。按其来源分为工艺杂质和降解杂质。工艺杂质为工艺过程中引入的杂质,包括未反应完全的反应物和试剂、中间体、副产物等。降解产物由药物降解产生,比如水解、氧化、开环、聚合等。

一、基因毒杂的限度要求1

1-1  根据致突变潜力和致癌潜力对杂质进行分类及控制措施

分类

定义

拟定的控制措施

终身用药计算公式

1

已知致突变致癌物

控制在化合物特异性的可接受限度以下

杂质限度(ppm)=

杂质限度(ppm)=

杂质限度(ppm)=

2

已知致突变物,致癌性未知(细菌致突变性呈阳性,无啮齿动物致癌性数据)

控制在可接受限度(合适的TTC)以下

杂质限度(ppm)=

3

警示结构,与原料药结构无关,无致突变性数据

如有致突变性(细菌致突变性呈阳性),归为2类,按照2类控制;

如无致突变性(细菌致突变性呈阴性),归为5类,按照5类控制

 

4

警示结构,与原料药或与原料药相关的物质具有相同的警示结构(例如,工艺中间体),经测试为无致突变性

按非致突变杂质控制

见表2-1、表2-2

5

无警示结构,或有充分的数据证明警示结构无致突变性或致癌性

按非致突变杂质控制

见表2-1、表2-2


 

1-2  非终身用药时的每日可接受摄入量

治疗时长

≤1个月

(用于急救的药品(如解毒、麻醉等))

1-12个月

(丙型肝炎、骨折愈合、早产等)

1-10

(乳腺癌、慢性髓性白血病等)

10

(哮喘、精神分裂症、抑郁症等)

每日可接受摄入量

(单个杂质μg

120

20

10

1.5

每日可接受总摄入量

(多个杂质μg

120

60

30

5

备注:杂质限度(ppm)=

临床研发阶段长达1个月、1-12个月以及超过1年直至完成III期临床试验的有限治疗期限推荐的致突变杂质的可接受摄入量可参考表1-2

API质量标准中特定的23类杂质以总限度计;1类杂质及制剂中形成的降解产物不应以总限度计。

对于化学结构与已知致癌物类似的致突变杂质,可以采用1类杂质的方法来计算致突变杂质的限度。

1ppm相当于1μg.g-1 TTC=1.5μg.d-1

二、一般杂质的限度要求234

2-1  API普通杂质限度

每日最大剂量

报告限度

鉴定限度

界定限度

≤2/

0.05%

0.10%1.0mg

0.15%1.0mg

2/

0.03%

0.05%

0.05%

2-2  制剂普通杂质(降解杂质)限度

报告限度

鉴定限度

界定限度

日剂量:≤1g

0.1%

日剂量:<1mg

1.0%5μg

日剂量:<10mg

1.0%50μg

日剂量:1-10mg

0.5%20μg

日剂量:10-100mg

0.5%200μg

日剂量:>1g

0.05%

日剂量:>10mg-2g

0.2%2mg

日剂量:>100mg-2g

0.2%3mg

日剂量:>2g

0.10%

日剂量:>2g

0.15%

备注:降解产物:制剂中原料药的降解产物或原料药与赋形剂和/或包装容器的反应物

      一般情况下,API中的杂质在制剂中不需要监控,除非为制剂的降解产物

制剂降解杂质不包括制剂中赋形剂或包装容器渗出产生的杂质

      1.0%时,结果报告至小数点后两位(如:0.06%);≥1.0%时,结果报告至小数点后一位(如1.3%

报告限度:高于此限度,需要报告其含量;鉴定限度:高于此限度,需鉴定其结构;界定限度:高于此限度,需界定其安全性

大于界定限度的杂质需进行安全性试验,主要包括遗传毒性研究和一般毒性

三、常见残留溶剂的限度要求56

3  残留溶剂限度

溶剂名称

PDE(mg/)

限度(%

溶剂名称

PDE(mg/)

限度(%)

一类溶剂

三类溶剂

0.02

0.0002

乙酸

50.0

0.5

四氯化碳

0.04

0.0004

丙酮

50.0

0.5

1,2-二氯乙烷

0.05

0.0005

甲氧基苯

50.0

0.5

1,1-二氯乙烯

0.08

0.0008

正丁醇

50.0

0.5

1,1,1-三氯乙烷

15.0

0.15

仲丁醇

50.0

0.5

二类溶剂

乙酸丁酯

 

 

乙腈

4.1

0.041

甲基叔丁基醚

50.0

0.5

氯苯

3.6

0.036

异丙基苯

50.0

0.5

氯仿

0.6

0.006

二甲亚砜

50.0

0.5

环己烷

38.8

0.388

乙醇

50.0

0.5

1,2-二氯乙烯

18.7

0.187

乙酸乙酯

50.0

0.5

二氯甲烷

6.0

0.06

乙醚

50.0

0.5

1,2-二甲氧基乙烷

1.0

0.01

甲酸乙酯

50.0

0.5

N,N-二甲基乙酰胺

10.9

0.109

甲酸

50.0

0.5

N,N-二甲基甲酰胺

8.8

0.088

正庚烷

50.0

0.5

1,4-二氧六环

3.8

0.038

乙酸异丁酯

50.0

0.5

2-乙氧基乙醇

1.6

0.016

乙酸异丙酯

50.0

0.5

乙二醇

6.2

0.062

乙酸甲酯

50.0

0.5

甲酰胺

2.2

0.022

3-甲基-1-丁醇

50.0

0.5

正己烷

2.9

0.029

丁酮

50.0

0.5

甲醇

30.0

0.3

甲基异丁基酮

50.0

0.5

2-甲氧基乙醇

0.5

0.005

异丁醇

50.0

0.5

甲基丁基酮

0.5

0.005

正戊烷

50.0

0.5

甲基环己烷

11.8

0.118

正戊醇

50.0

0.5

四氢呋喃

7.2

0.072

正丙醇

50.0

0.5

N-甲基吡咯烷酮

5.3

0.053

异丙醇

50.0

0.5

硝基甲烷

0.5

0.005

乙酸丙酯

50.0

0.5

吡啶

2.0

0.02

三乙胺

50.0

0.5

四氢噻吩

1.6

0.016

甲基乙基酮

50.0

0.5

四氢化萘

1.0

0.01

 

 

 

甲苯

8.9

0.089

 

 

 

1,1,2-三氯乙烯

0.8

0.008

 

 

 

二甲苯

21.7

0.217

 

 

 

异丙基苯

0.7

0.007

 

 

 

甲基异丁基酮

45

0.45

 

 

 

环丁砜

1.6

0.016

 

 

 

四、元素杂质的限度要求7

4  元素杂质的限度

元素

分类

口服

注射

吸入

PDE(μg/)

允许浓度(μg/g)

PDE(μg/)

允许浓度(μg/g)

PDE(μg/)

允许浓度(μg/g)

Cd

1

5

0.5

2

0.2

2

0.2

Pb

1

5

0.5

5

0.5

5

0.5

As

1

15

1.5

15

1.5

2

0.2

Hg

1

30

3

3

0.3

1

0.1

Co

2A

50

5

5

0.5

3

0.3

V

2A

100

10

10

1

1

0.1

Ni

2A

200

20

20

2

5

0.5

Tl

2B

8

0.8

8

0.8

8

0.8

Au

2B

100

10

100

10

1

0.1

Pd

2B

100

10

10

1

1

0.1

Ir

2B

100

10

10

1

1

0.1

Os

2B

100

10

10

1

1

0.1

Rh

2B

100

10

10

1

1

0.1

Ru

2B

100

10

10

1

1

0.1

Se

2B

150

15

80

8

130

13

Ag

2B

150

15

10

1

7

0.7

Pt

2B

100

10

10

1

1

0.1

Li

3

550

55

250

25

25

2.5

Sb

3

1200

120

90

9

20

2

Ba

3

1400

140

700

70

300

30

Mo

3

3000

300

1500

150

10

1

Cu

3

3000

300

300

30

30

3

Sn

3

6000

600

600

60

60

6

Cr

3

11000

1100

1100

110

3

0.3

五、质量标准中杂质限度的制订过程

首先各杂质限度可依据现有的质量标准和法规的限度要求拟定,再据此进行方法开发,并进行验证,最后结合多批中试样品稳定性数据确定相应的限度。

参考文献:

[1] M7(R1):评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险

[2] 《化学药物杂质研究技术指导原则》

[3] ICH Q3A(R2):新型原料药中的杂质问题

[4] ICH Q3B(R2):新型药品中的杂质问题

[5] 《化学药物残留溶剂》

[6] ICH Q3C(R6):杂质:残留溶剂的指导原则》

[7] ICH Q3D 元素杂质指南》